....... YA ERA HORA .......: "Las moscas encierran muchos secretos sobre el comportamiento humano"

Fabián Bosoer.
Entrar a un laboratorio científico de punta como el que dirige Fernanda Ceriani -doctora en Ciencias Biológicas de la UBA, con estudios posdoctorales en California, investigadora independiente del CONICET y autora de quince trabajos publicados en muy prestigiosas revistas científicas internacionales- es una experiencia fascinante. Su grupo de investigación trabaja sobre el comportamiento en moscas Drosophilas, a las que Ceriani define como "hombrecitos con alas". Allí dentro de esos bichitos se introducen para conocer más sobre los mecanismos celulares y moleculares básicos que desencadenan, por ejemplo, las llamadas "enfermedades de la vejez" o las razones por las cuales se alteran los ritmos de actividad y descanso. Un mundo sugestivo en el que se encuentran la genética y las neurociencias.

¿Qué es lo que aporta el trabajo con moscas a la biología y la medicina? La mosca empezó a ser utilizada como modelo experimental hace más de cien años. Se la eligió, justamente, porque había aspectos de la mosca que son fáciles de identificar en la descendencia. O sea, cómo los padres transmiten a los hijos esas semejanzas que uno siempre está buscando en la descendencia. Uno de los pioneros en estos estudios, Thomas Hunt Morgan, premio Nobel de medicina 1933, descubrió uno de los primeros mutantes. La mosca Drosophila silvestre (o mosca de la fruta, con la que trabajamos) tiene unos ojos rojos impresionantes. Un buen día Morgan encontró una mosca con ojos blancos que se destacaba entre las de ojos rojos, a las que llamó white. Contar con este mutante le permitió iniciar sus estudios de herencia ligada al sexo, y de paso confirmar las leyes de la herencia propuestas por Mendel unas décadas antes. Con estas primeras observaciones se dio inicio al empleo de Drosophila como sistema modelo en una disciplina que hoy definiríamos como genética clásica.

Entonces, ¿cuál es la ventaja de la mosca sobre otros organismos de experimentación? Tiene una genética sencilla, o sea un número pequeño de cromosomas; un ciclo de vida corto, es decir, desde que un adulto da origen a la siguiente generación de adultos pasan apenas doce días. Se pueden criar en grandes números porque son muy pequeñas. Son fáciles de mantener, a temperatura ambiente en un estante, con un poco de polenta y levadura. Además, desde que se secuenció el genoma de la Drosophila y posteriormente el de humanos, se encontró que un porcentaje muy alto de los genes (alrededor de un 60-70%), que pueden ser causales de enfermedades en el hombre, tienen su correlato en la mosca y estos genes están altamente conservados.

¿Qué quiere decir "conservados"?Un gen es una cadena compuesta por cuatro elementos distintos que se repiten en múltiples combinaciones; cada gen tiene una secuencia particular, y muchos de ellos están presentes en todo ser viviente. En Drosophila se han calculado en total unos quince mil a dieciocho mil genes y en el humano los reportes iniciales sugerían treinta mil, pero otros dicen sesenta mil. La secuencia de dichos elementos en genes específicos es muy similar en moscas y mamíferos.

¿Y estas similitudes permiten investigar sobre enfermedades en humanos, por ejemplo? Bien, es notable que un 70% de los genes relacionados con cáncer se puedan encontrar en moscas Drosophilas, indicando que el proceso que está afectado es muy básico, esencial al funcionamiento de la célula. Pero no es eso sólo. Muchos años después de Morgan, en los años '60, otro investigador, Seymour Benzer, propuso que la mosca podía ser un modelo también para estudiar el origen del comportamiento. Si digo cuántos comportamientos hoy se estudian en Drosophila no se puede creer. Es asombroso lo que nos pueden contar las moscas sobre el comportamiento humano; aspectos tan complejos como percepción olfativa, apareamiento, cortejo, adicciones a cocaína y etanol, agresión; y en nuestro caso, un modelo para estudiar los ciclos de sueño y vigilia.

¿Cómo se trabaja en las moscas para conocer todo eso? Lo que se quiere encontrar son genes que al ser alterados modifiquen sutil o groseramente un comportamiento. En nuestro laboratorio, por ejemplo, nos interesan los mutantes con alteraciones en el reloj biológico. Las moscas, normalmente, son activas durante el día e inactivas durante la noche. Lo mismo que el humano. En base a este comportamiento tan simple y que podemos medir en forma automatizada, se buscan moscas idénticas a las otras, pero con una pequeña variación que justamente afecte los ciclos de sueño y vigilia. Para lograr pequeña alteración en el material genético, se consigue un mutante...

¿Qué es, en este caso, un mutante? Es un individuo igual a sus hermanos en el 99.9% de sus genes, pero con una modificación en su genoma que redunda en una alteración que se puede ver o medir. Para identificar esta alteración nosotros obtenemos un registro de la actividad de la mosca a lo largo de todo el día y durante quince días. O sea, tenemos un registro de su historia por quince días. Al final del experimento, miramos cómo se comportó esa mosca durante esos quince días, en qué momentos del día está activa y en qué otros está más inactiva. Y esa es nuestra manera de medir el efecto del reloj biológico, o sea, este comportamiento. A ver si entiendo bien: ¿las moscas tienen su actividad diurna y nocturna como los humanos? En un principio le imponemos a la mosca una jornada con luz prendida durante doce horas (que remeda nuestro "día") y doce horas con oscuridad (la noche). Ahora, si limito mi análisis a estas condiciones nunca voy a saber si lo que estoy estudiando es producto del propio bicho (es decir, es producto de la acción de su reloj biológico) o es una respuesta al estímulo del ambiente. Entonces, el análisis debe incluir la eliminación de las variables ambientales. Para ello ponemos a las moscas en oscuridad total y a temperatura constante. Y las moscas se siguen levantando a la misma hora del día, y se siguen yendo a dormir a la misma hora del día, como haría un humano, o un ratón. Al mecanismo interno que determina esto es a lo que llamamos "reloj biológico". ¿Tenemos todos un "reloj biológico" incorporado?El reloj biológico está presente en todas las especies en las que se estudió y se buscó. El reloj biológico de la mosca es increíblemente similar al del humano, sólo que éste es un poco más complicado. Por cada pieza en Drosophila en el humano hay dos o tres. Porque eso le da un mayor grado de sutileza, o de perfección. No perfección temporal, porque son igualmente muy buenos relojes, los de la mosca y los del humano. Pero lo que tiene el de los mamíferos es mayor complejidad. Se ha descripto que las mismas alteraciones (mutaciones) en genes que cumplen un cierto papel redundan en el mismo tipo de defecto tanto en moscas como en roedores.

¿Cuáles son los temas que investigan en el laboratorio?Nosotros estamos estudiando cómo un conjunto muy discreto de genes puede regular una acción tan compleja como son los ciclos de actividad y reposo, sueño-vigilia. Como si esto no fuera suficiente para mantenernos ocupados por algunos años cuando se secuenció el genoma y se hizo evidente la homología entre las dos especies, se me ocurrió que el comportamiento que nosotros estudiamos lo podemos usar también como una manera de mirar qué les pasa a las neuronas que controlan la actividad rítmica del animal. Entonces, estamos usando los ciclos de sueño y vigilia como una manera de identificar genes que puedan causar neurodegeneración, es decir, muerte prematura de una neurona, y cuya disfunción se manifieste como un cambio en el patrón del comportamiento. Esto que en las neuronas de un mamífero puede tardar más de un año en desarrollarse y manifestarse, en el caso de la mosca Drosophila se pone de manifiesto en apenas unas semanas.

¿Las moscas sirven como una herramienta para estudiar la senilidad?Las moscas viven un par de meses. Nosotros ya a las tres semanas detectamos defectos de tipo degenerativo. En el ratón eso podría demorarse entre 6 y 12 meses. Así, por mutagénesis al azar, se pueden generar moscas que en vez de volar coordinadamente, al cabo de un tiempo, empiezan a tener defectos y ya no pueden volar con tanta precisión. No vuelan tan alto, se caen más seguido, no se pueden enderezar cuando caen. De hecho se usa ese modelo no sólo para identificar a los genes relevantes que afectan un comportamiento sino también para identificar tratamientos que retrasen la aparición de esos "síntomas".

¿Y esto qué implicancias puede tener para las ciencias médicas?El conocimiento se construye con muchos pilares y ladrillos. La gente que usa la Drosophila como un sistema-modelo aspira a identificar genes que afecten procesos fisiológicos que, después de muchos pasos y ensayos en otros mamíferos (cobayos o monos, por ejemplo), pueden terminar en ensayos clínicos que, si funcionan, son los que permiten demostrar que el tratamiento descubierto podría realmente servir para paliar una enfermedad en humanos.