Un intestino de encargo

El primer órgano humano completo obtenido de células madre ya es un hecho. Se trata de un intestino indistinguible en toda su complejidad del natural, y supone un paso esencial hacia el gran objetivo de la medicina regenerativa: fabricar piezas para trasplante en el tubo de ensayo. De forma más inmediata, supone un sustrato ideal para investigar las enfermedades intestinales y probar fármacos contra ellas.

El equipo de James Wells, del Cincinnati Children's Hospital Medical Center, ha conseguido transformar células madre humanas en tejido intestinal. Los científicos habían logrado hasta ahora obtener algunos tipos de células diferenciadas, como neuronas de cierta clase, pero esta es la primera vez que obtienen un tejido humano completo, con todos sus tipos celulares organizados como lo están normalmente en un adulto.

Se trata de un paso esencial hacia el objetivo principal de la medicina regenerativa, que es usar los cultivos de células madre para obtener tejidos que puedan trasplantarse a pacientes de enfermedades hoy incurables. El tejido intestinal producido por el equipo de Wells, sin embargo, no sirve para trasplantar, puesto que las células madre iniciales no fueron derivadas de un paciente, y por tanto el tejido no casa genéticamente con él, por lo que habría rechazo si se trasplantara.

Los científicos han tenido éxito con dos tipos de cultivos: las células madre embrionarias, obtenidas de embriones descartados en los tratamientos de fecundación in vitro; y las células madre llamadas iPS por induced pluripotent stem cells, o células madre de pluripotencia inducida.

Con las primeras, habría que clonar un embrión para conseguir tejido que case genéticamente con un paciente, y esa técnica no existe aún en humanos. Pero las células iPS se obtienen a partir de simples células de la piel o el cabello de una persona, y por tanto casan genéticamente con ella. Y esta técnica sí se ha demostrado ya en pacientes humanos.

Aunque los trasplantes basados en esta técnica deben aún superar varios escollos técnicos, otras aplicaciones serán más inmediatas. Los tejidos servirán para estudiar con un detalle sin precedentes el proceso de desarrollo del intestino humano, y también -si las células se derivan de un enfermo- los mecanismos exactos que conducen a esa enfermedad. El estudio de Wells y sus colegas se presentó ayer en Nature.

En experimentos anteriores, otros laboratorios habían logrado transformar las células madre humanas, ya sean embrionarias o iPS, en monocapas -capas de una sola célula de grosor- de hepatocitos, el principal tipo celular del hígado, y también en células endocrinas del páncreas, las que producen la insulina. Ambas se mostraron útiles para tratar, en modelos animales, la enfermedad hepática y la diabetes.

Pero, según Wells, "la generación in vitro de tejidos tridimensionales complejos sigue siendo uno de los principales desafíos" para la traslación a la medicina de estas técnicas.

Durante el desarrollo normal, las células indiferenciadas del embrión -es decir, las células madre en su contexto natural- se van especializando (diferenciando, en la jerga) paso a paso, según se van exponiendo a una serie ordenada de señales externas, o factores de crecimiento, producidos por otras células vecinas. La nueva técnica se basa en imitar ese proceso en el tubo de ensayo, añadiendo esos mismos factores de crecimiento de forma ordenada.

La primera fase del desarrollo embrionario -no solo en nuestra especie, sino en cualquier embrión animal- es la formación de tres capas concéntricas de células. La capa más exterior, o ectodermo, es la que producirá luego la piel y el sistema nervioso. La capa central, o mesodermo, fabrica el esqueleto y los músculos. Y la interior, o endodermo, genera las vísceras y el tubo digestivo, incluido el intestino.

En la reconstrucción mimética del proceso, los científicos añaden a las células indiferenciadas un factor llamado activina, que las convierte en una capa indistinguible del endodermo, la capa interior de un embrión normal. Es el primer paso hacia el desarrollo del tubo digestivo.

Otros dos factores -llamados Wnt y FGF- transforman después ese endodermo genérico en endodermo posterior, el que normalmente ocupa en el embrión la parte más cercana al ano. Estos dos factores son los que dirigen a las células hacia el destino de intestino, en lugar de estómago o esófago. Nuevamente, esto es así tanto en el desarrollo normal como en la técnica de Wells y sus colegas.

Finalmente, una mezcla de factores que los investigadores denominan "sistema de cultivo prointestinal" completa los procesos de crecimiento por división celular, de diferenciación -la producción de los distintos tipos celulares que forman el intestino- y de morfogénesis. Esta última palabra significa "generación de forma", y designa el proceso que esculpe las capas de tejidos hasta que adoptan su forma final, en este caso la de un tubo.

Y no un tubo cualquiera, sino uno que reproduce todas las complejidades del intestino normal. Al igual que en este, la cara interna del tubo aparece plegada en villi, o vellosidades, una especialización del intestino que aumenta la superficie útil para absorber los alimentos. También muestra las criptas típicas de un intestino normal, que son las estructuras encargadas de ir reponiendo las células que se van estropeando y muriendo por el uso.

Las criptas pueden hacer eso porque contienen células madre intestinales, es decir, células que están diferenciadas parcialmente -ya no son capaces de producir cualquier tejido del cuerpo, como las embrionarias- pero se preservan en un estado en el que aún pueden proliferar y generar los tipos celulares típicos del intestino. Los datos de Wells indican que estas células no se han quedado a medio diferenciar en el proceso, sino que se des-diferencian parcialmente como parte del desarrollo normal (y también del artificial).

Un fenómeno parecido ocurre en otros órganos -tal vez en todos-, y es el fundamento del mecanismo de homeostasis, o renovación continua, que es característico de la piel, los endotelios (capas internas de los vasos sanguíneos y el tubo digestivo) y tal vez de otros órganos.

Por ejemplo, un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), dirigido por Valentín Fuster, está investigando sobre las posibles células madre del corazón, que en nuestra especie son muy escasas y obviamente incapaces de regenerar el miocardio tras un infarto, pero que tal vez -esperan los científicos- podrían estimularse mediante alguna molécula administrada al paciente.

El intestino artificial también contiene los demás tipos celulares presentes en el órgano natural, como los enterocitos y las células llamadas enteroendocrinas, cáliz y de Paneth. El parecido con un intestino natural no solo es morfológico, sino que se extiende a los marcadores moleculares de cada uno de esos tipos celulares, es decir, genes y proteínas que solo están activos en cada una de ellas, y que los investigadores suelen utilizar para identificarlas.

Un hecho notable más es que el intestino artificial es capaz de madurar in vitro -sin implantar en ningún entorno biológico- y adquirir las dos funciones esenciales de un intestino normal: la de absorber alimentos y la de secretar hormonas.

"El sistema", dicen Wells y sus colegas, "permite investigar los fundamentos moleculares de las enfermedades intestinales congénitas, y también generar tejido intestinal para futuras terapias basadas en el trasplante para enfermedades como la enterocolitis necrotizante, la enfermedad inflamatoria intestinal y el síndrome del intestino corto".

Como ocurre con otros tipos celulares derivados de células madre, los cultivos obtenidos de un paciente son también sistemas óptimos para probar nuevos fármacos contra la enfermedad en cuestión. Los científicos esperan que estas técnicas sirvan pronto para mejorar y acortar los procedimientos de aprobación de una molécula, que ahora llevan unos 12 años.

Origen y función

- Células madre embrionarias. Son las que se obtienen de embriones de dos semanas que han sobrado de las fecundaciones in vitro. Son capaces de generar todos los tipos celulares del cuerpo, pues esa es su función natural. Solo tienen, para algunos, un problema: la mayoría de las veces, para obtenerlas hay que destruir el embrión (hay algunos experimentos que lo han logrado sin hacerlo), y los grupos conservadores equiparan esto con un aborto o, más aún, con un homicidio. Por eso en EE UU su financiación pública fue prohibida por George W. Bush, aunque luego Barack Obama levantó el veto.
- Células madre adultas. Se encuentran en los órganos adultos, y pueden generar los tipos celulares del órgano del que se extraen. En la piel o el intestino, son las responsables de ir renovando las células muertas.
- Células madre iPS. Se obtienen dando marcha atrás el reloj de simples células diferenciadas de la piel o el pelo. Son tan versátiles como las células madre embrionarias. Si la piel era de un paciente, las células iPS y los tejidos que provengan de ellas casarán genéticamente con el paciente.
- Células madre del cáncer. Los oncólogos creen probable que los tumores crezcan a partir de células adultas que se han des-diferenciado recuperando su carácter primigenio de células madre y por tanto una gran capacidad de proliferación. Deben destruirse para impedir que el tumor se reproduzca.

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