El factor genético en la esquizofrenia

Caracterizada hace algo más de un siglo, muy pronto se advirtió que la esquizofrenia se da en mayor grado en ciertas familias. Y aunque no siempre la concentración familiar puede atribuirse a causas genéticas, evidencias surgidas de distintos estudios, como los realizados en chicos adoptados y en gemelos, venían sugiriendo con bastante claridad que el factor genético podía tener una importancia nada desdeñable, con una heredabilidad de hasta el 80%.

Esta semana, un trabajo que publica Nature Genetics firmadopormás de 200 investigadores que trabajan en 17 centros de 11 países de Europa y los Estados Unidos,acaba de identificar cinco nuevas regiones del genoma asociadas con la enfermedad que se suman a otras dos descubiertas previamente.

"Analizamos una colección de muestras tomadas a más de 50.000 descendientes de europeos (un grupo con diagnóstico de esquizofrenia realizado por equipos académicos expertos y otro, de control) -cuenta el doctor Pablo Gejman, científico argentino que trabaja en el Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento de la Universidad de Chicago y vocero del consorcio de investigación-. Es el estudio más grande y el más importante que se hizo para reconocer alteraciones genéticas, o trocitos de cromosoma que desaparecen, y que dan como resultado una predisposición a este trastorno."

La esquizofrenia es una enfermedad crónica que afecta a personas jóvenes (típicamente entre los 21 y los 24 años), que persiste, incapacita y produce un enorme sufrimiento en los pacientes y sus familias.

Sus síntomas cardinales configuran lo que se conoce como psicosis: los pacientes ven, escuchan o piensan cosas desagradables que no están basadas en la realidad y es imposible convencerlos de que no tienen fundamento.

"Es un cuadro que todavía está rodeado de misterios -dice Gejman, que esta semana está en Buenos Aires para presentar los últimos hallazgos en la genética de la esquizofrenia en el Congreso Mundial de Psiquiatría-. Uno de ellos es que afecta mucho más gravemente a los hombres que a las mujeres. Otro, que a pesar de que se vio que estos pacientes tienen menos hijos que la población general, la frecuencia de la enfermedad no desciende (tiene una prevalencia del 5 por mil). Quiere decir que no depende solamente de los genes o que hay mecanismos genéticos que se autoperpetúan, como nuevas mutaciones o diferentes combinaciones de genes."

Un cuadro complejo

Ocurre que se trata de un trastorno complejo, que responde también a factores ambientales y no ambientales. Entre los primeros figuran las hambrunas, las complicaciones en el parto que afectan al cerebro (como la falta de oxígeno o ciertas infecciones), tener padres añosos (en particular, que el padre tenga más de 50 años) o nacer en ciudades.

"Todos estos factores producen incrementos pequeños del riesgo -dice Gejman-, lo duplican, triplican o cuadruplican. El factor genético también es relativamente pequeño, pero individualmente es más grande que cualquiera de los otros."

Por ejemplo, si alguien tiene un padre con esquizofrenia, su riesgo de padecerla aumenta unas diez veces. Si son los dos, alcanza el 46%.

Según el científico, la diferencia entre este estudio y los previos es que se realizó con la técnica GWAS ( genome wide association study ), en la que no se parte con una hipótesis precisa, sino que se examina el genoma en su totalidad para encontrar asociaciones de secuencias genéticas.

Miles de genes

"Lo que estamos viendo es que la esquizofrenia es una enfermedad poligénica, quiere decir que el modelo que mejor la explica es el que predice que hay muchos factores genéticos involucrados, incluso miles -afirma Gejman-. Hasta ahora pudimos detectar independientemente éstos, pero hay muchos otros. Podemos comparar con la muestra el efecto esperado matemáticamente. Lo que se observa es un exceso que sólo puede atribuirse al efecto poligénico. Quiere decir que hay muchos genes que no se pueden ver individualmente, pero que aumentan el riesgo."

Lo que comienza a entreverse en estos estudios, explica Gejman, es que se dan dos posibilidades: o se presentan grandes alteraciones cromosomales, que son infrecuentes, pero cuyo efecto es más fuerte, o uno tiene pequeños cambios genéticos que son comunes a toda la población, pero que, agregados, conducen a este trastorno.

¿Puede una persona presentar estas alteraciones genéticas sin desarrollar los síntomas?

"Sí -asegura Gejman-. Sabemos que el efecto de cada una de estas localizaciones es pequeño, pero existe."

Y enseguida concluye: "Todavía no hay cura para la esquizofrenia y los tratamientos tienen efecto limitado. Este tipo de estudios está cambiando nuestra comprensión de la biología molecular de la enfermedad y a medida que vayamos acumulando más hallazgos se abrirán caminos inexplorados que podrían conducir a nuevas terapias".

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